FDA现场检查中的483警告解读,FDA新药审批程序

FDA现场检查中的483警告解读

FDA现场检查中的483警告解读

1、运往美国的任何一宗原料药的生产工艺均未经过验证生效。例如：重新使用不符合规格的成品和粗品，且不限制再使用的次数。没有任何成文件的证明显示再使用过程不会对药品质量产生负面影响。

2、生产设备的清洗验证和日常清洗程序有不足，由于其缺少用以测定反应罐、蒸馏器和干燥器中残留物含量的分析程序。同时也没有残留物小于10%的科学证明。

3、尽管药物生产设备的清洗验证测定了单个设备的残留物限度，该限度的明确也的确将多台设备累积的残留物考虑在内，然而该清洗验证并未计算或评估出1个生产系列中多台设备的药物残留物总量。

4、对…产品进行的降解研究未包含有正确标示的图谱、可观察到的峰面积计算值、结果或结论、对杂质进行的未知、已知或降解物的鉴定。从降解研究中并未得到或记录下支持这些产品杂质限度的数据。

5、用于一些化学合成生产工艺步骤的混合或搅拌RPM设备有慢速、中速和高速几种。然而，上述设置并未明明确义，因此没有已确立的具体的RPM值。

6、生产记录没有对执行一定功能和记录生产过程中所有行为做出具体指示。例如：

6.1生产记录没有要求记录关键生产步骤中的实际温度读数，也没有关键温度范围的验证。

6.2记录员的列表与具体的生产步骤和时间点没有联络。

6.3生产记录标明，生产步骤“…也许是必需的”, 可是没有与此有关的文件。

7、没有清楚表明工厂生产区的水和压缩空气等的管道，水管及相关装置的流量和流向。

8、尽管在过去4个月中一直使用维护流程图来描述一些技术文件、预防性维护和将进行的校对物质，可是该维护计划并非官方认可的规定程序。

9、由于批号…被黑色颗粒污染，导致投料失败。实验室的试验没有就颗粒进行测试以明确原料成分或来源，也没有测定以前测试过的批号。

10、批号生产记录中未对电脑操作员的输入备有证明文件，该文件是供QA/QC在批准产品放行前进行审阅的。

11、对…药片生产工艺进行的确认研究不完善，由于它缺少对未知的分解杂质进行的测定，其中包含与药片厚度的可能关联。没有对生物批号和确认批号进行比较，并且确认过程中只用到了活性原料的实验性颗粒尺寸规格和干燥颗粒。

12、使用该公司新的确认程序进行的第1个…药片确认工艺失败了，由于混合和药片含量的一致性超出了规格。该公司没有明确这次失败的潜在原因或其对生产工艺的确认情况的影响。

13、生产工艺的验证研究不够充分，由于没有显示连续批次的一致性和最终混合及颗粒的均匀性。此外，用于支持确认程序的成品取样和测试次数没有超过日常生产的取样和测试次数。没有测定药品的药效和含量。

14、清洗确认程序不完整，由于没有收集清洗数据，没有测定产品和擦洗回收之间可容许的遗留物最大值。限制范围用毫克（mg）标明，结果却用毫克（mg）或毫升（ml）标明，二者不能相对照。尽管制定了清洗规程，但至今仍没有就采样方法（擦洗）提出规程要求，该方法表明在具体的限制范围内能够得到回收物。

15、贵公司使用的清洗确认Matrix方法仅仅基于产品在…清洗溶剂中的可溶性。缺少对其他关键问题，如清洗困难和产品毒性或药力等，进行测定的适当程序。并且，尽管使用了不同的清洗程序，一些产品仍被认为在这个Matrix下是能够接受的。

16、缺少证明采样计划中缩减量的文件性有效数据根据，该采样计划应当是在…生产工艺的验证规程基础上建立起来的。

17、药片每1个生产阶段的完成都未制定时间限制。例如：

药片压缩到包糖衣层的时间Between the time tablets are compressed and coated.

生产用水从分配到使用的时间Between the time production water is dispensed and used.

糖衣包层溶液从配制好到使用的时间。如：糖衣包层溶液已配制完毕并贮存了27天。

成粒过程从干燥到fitzmilled或从干燥，研磨到润滑的时间。

18、未指明日常生产过程中用于烘干样品的干燥烤炉的位置。由于使用复合样品，最坏的情况是未明确样品位置。该情况在以前的检查中就出现过。

19、缺少包装设备的书面描述程序，包含：包装瓶自动推送台，板式运输台，干燥剂填充机，药棉填充机，插入机，压盖机，标签机或感应条码封口机。20 、没有描述进行中的AQL限制值超标时应采取的措施的书面程序。

21、生产工艺确认程序没有包含混合罐以后的任何工作区（产品运送，填药和包装/贴标签等程序）。万一，填药/包装程序发生转变，也未提供适当的重新验证和核实的程序。

22、未对所有的重点包装操作进行设备合格证明和包装线验证。例如：轮转机、单头设备，敷金属条打包机，所有这些装置都没有经过合格证明验证。

23、主要的包装间的空气调节/控制系统没有进行验证，没有安装和操作合格证明。

24、该公司没有针对集装箱/闭包吸盘的检测和放行的书面承诺说明书。运输这些资料时没有任何供应商的分析单，也没有测定集装箱的透光率和渗水率，而这些是USP（美国药典）对产品的包装所要求的质量规格。

25、没有始终保持用于鉴别重新包装和重帖标签的药品的控制程序和/或充足的记录。例如：同1个生产批号的原料药品用同1个批号，接下来的大宗原料供应（bulk supply）中的重新包装操作也是用同1个批号，可是两批药并不是在同1个完整的操作中重新包装的。结果导致药品批号不能反应包装的全部生产过程记录。

26、书面标签部份为瓶贴制订的计算、检查和核查程序不够完善，由于采样程序并未保证会采用有代表性的样品。瓶贴核查程序并未明确指出标准瓶帖的长度；计算了返还的瓶贴可是没有明确的结果；瓶贴SOP规程中的一些条款不够清楚（如：粘接检查和校准次数）

27、贴标签（切标签；卷标签；插入）批准不将每笔到货采样/检查过的标签数记录入文件中。涉及剪切标签的采样SOP规程详细说明要对收到的…进行检查，然而，贴标间的主管却说样品的尺寸就是…标签。SOP明确规定瓶贴的检查要对接合区进行检查。可是，合格标签的记录上没有关于找到的接合处的数量和检查过的标签数的文件。

28、标签机没有根据厂家的预防性维护建议进行保养。

29、组织和人员方面

29.1在公司的管理系统方面未能为员工提供充足的培训，具体表现在“日常维护记录表”中，没有记录任何内容。在许多情况下，记录超出了规定的范围。

29.2未能提供员工在具体生产操作流程或标准操作流程方面进行了培训的记录。

30、厂房和设施方面

在把产品进行最后包装到容器时，未能为包装车间提供维护，具体表现在：有滴漏现象；墙上有螺丝孔；设备上有生锈；设备上有油漆碎片；推车和皮带上有胶粘；皮带上有胶粘性标签。

31、设备方面

31.1未能为设备清洗程序提供验证支持。

31.2未能验证清洗程序。在验证清洗程序中，仅使用了1个产品，而该设备是非专用设备，用于生产多个产品。

31.3在设备使用后，未能建立清洗时间表。

32、零部件、包装容器、密封物的控制方面

32.1资料的接受未能遵循标准操作规程，表现在装有原料药的、已破损的桶没有被隔离。来料的抽样程序不充分。

32.2未能对来料进行检验。

32.3未能定期进行完整性检验。过滤器的校验和维护根据必须来进行，而不是根据书面流程定期进行。

32.4未能提供全部原始数据，包含化验的产品批号、化验日期，或化验员的名字或签字。

32.5未能在生产现场对NDA中规定的化合物进行化验。

32.6未能建立原资料供应商的评估体系，包含规定对每批原料的具体抽检规定以证实其一致性，以及随机样品在资料控制系统中的代表性等。

32.7原资料管理的标准操作规程没有遵守。该规程规定必须在出现收到的资料使用后与剩余的资料出现不一致时，应进行调查。

33、生产以及过程中的控制方面

33.1当前使用的计算机软件版本没有验证。

33.2混合的时间方面没有进行充分的工艺验证，以确保它将产生均一的、合格产品。

33.3未能建立书面操作流程，来把混合过的产品从生产区域运送到存储区域，以确保产品的完整性。

33.4在申请中没有递交请求或支持数据，来规定在混合不合格时进行再混合。

33.5未能建立流程或操作规范，包含依据科学数据对非无菌产品进行再加工或重新加工的理由。

34、包装和标签控制方面

34.1未能保证包装环境湿度要求得到控制，由于，附在批生产记录中的湿度记录表显示，该湿度记录在操作完成以前已经停止了。

35、实验室控制方面

35.1未能确认或证明所使用的分析方法在实际使用状况中是否适合。

35.2未能提供完整的杂质检验方法验证。

35.3工艺验证中显示用混合样品，没有使用具体产品样品检测。

35.4在下列方面未能提供标准操作流程：不同情况下分析用样品的大小以及出现偏差问题或事故时应采取的措施。

35.5在出现超出既定范围时未能遵守标准操作流程。在调查结果报告中包含有误导和错误信息，报告中说，依据要求对原来的样品进行了再检验，但事实上原来的样品并没有再检验。

35.6标准操作流程中未能要求对出现质量不合格的情况时进行全面调查，直到找出原由于止。

35.7放入稳定性试验样品前，未能充分分析稳定性试验系统的可适用性。

35.8未能对实验流程/控制进行适度维护：随处可见使用便条来记录原始数据和分析流程；用涂改液来改动实验记录中的原始数据；实验中没有包含参数以及检验结果与既定参数的对比。

35.9分析实验室所使用的最终产品检测未能规定残留溶媒的限度。不合格的结果在没有客观理由的情况下就被抛弃了。

38.10下列领域缺乏流程：将研发部门的分析化验方法转移到新的产品监测实验室和质量控制部门缺乏流程规定。

39、纪录和报告部分

39.1在对半成品和成品的检验中，未能记载有关样品和检验标准的原始数据。

39.2未能建立由相关人员签字并标明日期的操作流程，来检查对工艺规程执行的精确性，以确保相关的工艺规程得到正确的执行。

39.3在批生产纪录中没有记载在生产过程中所使用的原资料的实际重量。

39.4没有更新工艺规程来反映工艺改变：工艺规程中缺少所使用的设备的详细操作说明；工艺控制系统人员用手更改了所使用的化学物/溶媒的数量及工艺参数。

39.5未能完成工艺规程要求的工作，具体表现在：每批产品没有具体重量；没有标明所使用的每种原资料的重量或体积；工艺规程中没有标明主要设备和位置；没有第2个人来核对理论上的和实际的收率是否一致，也没有收率百分比或重量范围。

39.6记录没有批准日期。

39.7稳定性试验样品管理不当，没有日常库存样品的纪录

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FDA新药审批程序

FDA新药审批程序

据药品特性，美国将新药分为创新药和仿制药二类。创新药上市前必须提出新药申请，而仿制药上市则提出简略新药申请。

新药申请有四类：新药申请，适用于在美国首次上市的药品；简略新药申请，适用于仿制药的申请；新药申请修正，指要求改变数据、方法或提出新论点，或必须说明的有关资料；补充新药申请，指在新药上市后要求对原批准的内容作改动。

仿制药的简略新药申请大体与新药申请一样，但不必提供药理、毒理、临床等资料，只要提供“简略新药申请依据”，援引仿制自哪一品种。最重要的是要保证生物等效性，其试验方法指导原则，规定必须用双单侧检验的统计方法。

化学原料药不必须单独进行新药申请，抗生素原料药和制剂必须分别提出新药申请，生物制品则按照有关卫生法提出上市申请，而不是按照新药申请。

向FDA申报新药要提供的几种文件：

1.INDA=研究用的新药申请书。

2.NDA=新药申请书（抗生素及中成药物在内）

3.ANDA=简略新药申请书

在申报一种原料药时，除了呈交上述的申请书外，还要向FDA呈报一份药物主文件（DMF，FDA要为此文件保密，DMF详尽地叙述一种药物生产的设备、工艺、包装及仓储的过程，DMF文件是由FDA的CDER（药物评价及研究中心）来审核，从而对申请书作出批准或不批准的决定。

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