FDA对医药原料药的控制,FDA更新-FDA的新药审批程序:开发和市场前应用

FDA对医药原料药的控制

FDA对医药原料药的控制

按照美国联邦法规（Code of Federal Regulations）的要求任何进入美国市场的药品都必须接受FDA有关法规的管制。FDA对从国外进口的制剂药或原料药不仅要求该产品的质量符合USP的标准，并且要实施对生产现场的cGMP符合性检查。cGMP规范在美国联邦法规的第210及第211条中有具体的规定。FDA检查官是分地区的，国内各地区检查也兼国外检查官，每个FDA的管辖区都有1个原料药生产厂家的名单，通常对药物生产厂家每两年检查一次，由各辖区安排检查计划。

FDA检查的主要内容

1） FDA检查官按原料药的生产顺序从原料到成品包装及出厂的顺序来进行检查，FDA对工艺过程中的一些关键步骤的操作条件、方法及设备进行的验证（Validation）非常重视。

2） FDA检查官对原料药的原资料的质量控制与管理极为重视，其中包含原资料入库、堆垛、标 记及标签、检验及发放的制度。

3） 原料药生产工艺范围极广，通常FDA官员重点检查生产关键中间体的第一次反应的步骤，对于 非合成药物，则重点放在药物的分离与提取的第1步上。

4） FDA从1991年起决定要对生产工艺进行验证，凡未进行过工艺验证的厂家，FDA要强调进行工艺验证的检查，对于1个新产品，从中试阶段起应建立起完整的验证体系直到放大到工业规模，对已采用多年的生产工艺则应作一次回顾性的验证，生产工艺验证通常不是永恒性的，凡有变动，应重新进行验证。

5） 对生产设备诸如发酵罐、种子罐、结晶罐、反应罐、离心机、干燥器、混合器的清洗规程均应经过验证，在交叉使用设备生产不同的产品时尤为重要。

6） 供出口美国的成品批量对于通常的美国终端用户而言批量较大为好，这样能够减少批检验所需的成本。

7） FDA对工厂的生产工艺用水等均要求提供质量标准及检验结果的资料。对制剂用水的要求比对原料药的要求更为严格。

8） 对原料药的包装容器上的标签应与对制剂药的要求一样进行严格的控制。

9） 对生产上的每一道工序及岗位的操作过程，仓库的成品及原资料管理，质量控制及质量保证的操作及管理等的标准操作规程。

10） FDA非常重视对生产记录的检查，对原资料的入库、检验及发放、生产工艺过程的控制、成品的质量检验以及各项重点项目的验证等均要求有完整的原始记录及整套的批记录，FDA官员在工厂检查要任意取样抽查批记录，批记录的真实性与完整性能具体体现工厂的GMP管理的水平。

11） 生产设备包含生产车间及质检等部门的房屋建筑结构、生产线的系列设备、水、电、汽及压缩空气等的附属设施，设备的布局等。FDA均要求申报厂家在DMF文件中作详细的描述。FDA官员只择重点进行检查。

12） 凡属于生产所用的必须定期加以校正的衡器、仪器等均应制订校正的规程及周期并应有完整的校正记录。

13） FDA认为在原料药厂中没有比化验实验室的管理更为重要的了。在有些方面，它对原料药比制剂更为重要。FDA认为对产品的杂质状况不了解，则该生产工艺就不能进行充分验证，也不能对该工艺的转变进行评估，在DMF中工厂应对此作出叙述。

14） FDA对工艺过程控制的要求是这些过程管制的分析，操作应由称职的人员采用完整的分析仪器来进行。

15） FDA要求原料药，特别是抗生素原料药有1个规定的有效期，并且有一套完整的产品稳定性试验的规程及正确的实施。在DMF中对此要加以描述，并提供实例及数据。

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FDA更新-FDA的新药审批程序:开发和市场前应用

FDA更新-FDA的新药审批程序：开发和市场前应用

导言

食品和药物管理局(FDA)负责促进公众健康，方法是协助加快使药物更安全、更有效的创新，并协助公众获得其使用药物以维护和改善公共健康所需的准确、科学的信息。该出版物强调开发和提供新药物信息的质量体系方法，这些信息是在产品拟议的标签中提出的。2004年，FDA提供了一份关于新药创新、挑战和解决方案的指导文件，其中审查了完成治疗产品所需的关键途径，以及FDA怎样在从实验室到生产到最终使用的过程中进行协作，使必须协助的人尽快获得医疗突破。

药物开发研究

公司研究项目组的主要职能之一是协调成功开发药物候选人所需的各种研究，并为其在市场前的应用规划开发活动的时间表。这种协调通常通过制定详细的药物开发计划和监测研究过程来完成。这就必须分析相关的信息和研究，由于它们通常被称为一种新的化学实体，用于疾病指示和预期用途(即心血管、癌症、中枢神经系统适应症、糖尿病等)。这包含治疗的类型和持续时间(即急性或慢性情况下，有1个或几个剂量足以治疗模式)。

同样重要的是要考虑给药途径(如静脉注射或输液或非静脉注射，如口服、肺部、皮下、肌肉内、真皮等)。各项研究以及纳入正式药物开发计划的时间表是复合的，取决于赞助公司各部门的资源可得性以及CRO的批准。同时，指定相关的里程碑事件和关键路径是复合的，具体的和坚定的。除此之外，可能必须进行研究，如候选药物的生物利用度。可能必须进行其他研究，如效力、免疫原性和毒性。组建各种项目小组必须协调，以便成功开发提交给食品和药物管理局的市场前应用候选药物。

临床前药物开发

该药物候选人要经过一系列的临床前研究，以建立和表征其安全性。在FDA批准以前，必须证明新药在人体试验中是安全有效的。该制药公司必须首先使FDA相信，这种药物在人体内使用是相当安全的，以评估临床研究中的安全性和有效性。这是通过临床前的实验室测试，包含在动物身上的测试来建立的。这些新化合物或药物的研究通常在动物身上进行，被称为“临床前研究”(图1和图2)。临床前研究有助于在人体试验或“临床试验”开始时为治疗的安全使用明确界限。

新药物产品的赞助商向FDA提交IND申请，请求批准启动临床试验。临床前研究的结果记录在科学出版物或技术报告中，并作为市场前提交报告的一部分用于人类临床试验的启动。对一种潜在药物的临床前研究必须遵循良好的实验室实践(GLPs)条例。GLPs管理实验室设施、人员、设备和操作。遵守GLPs要求培训、研究时间表、过程和状态报告的程序和文件，这些程序和文件提交给设施管理部门，并包含在提交给FDA的最后研究报告中。

为了达到潜在的治疗效果和合理的安全性指标，我们收集了临床前的研究数据，药物赞助者必须通知FDA它打算在人类身上测试潜在的新药。请求许可开始人体测试的申请通常称为调查新药(Ind)应用程序。IND容许在人体中使用一种研究药物，其唯一目的是进行临床试验。

良好的实验室实践(GLP)

GLPs是支持IND的非临床实验室研究的规则)。适用于GLPs的FDA条例载于(21 CFR，第58部分)。GLP条例要求标准方法、设施、设备、测试控制、记录和报告、审计和检查的规程用于进行临床前和非临床实验室研究，以确保IND中提供的数据的质量和完整性。非临床研究包含新药物安全性的体外和体内实验。GLP标准涉及实验室研究的设计和进行，以及与实验有关的人员和设施的资格。GLP的目的是为了确保非临床安全数据的完整性，这样就能够对研究质量和研究结果进行可信的评估。与GLPs有关的指导文件由林业局和国际协调会议发布，如图3所示质量体系模型的一部分所示。

-为实验室的常规或标准做法编写的标准程序

-参与研究的人员受到培训和经验丰富

-设施设计和维护得当

-1个通常称为质量保证或质量保证的小组，监测和检查研究结果，以确保试验符合规定

良好的临床实践(GCP)

FDA适用于GCPs的规定载于(21 CFR 312)，FDA与ICH指南(E6，62 FED)一起发布了GCP的综合指南。雷格。25692(1998年)。GCP的综合指南旨在为临床研究提供1个统一的标准。这些标准适用于临床试验的各个方面，从协议设计、监测和审计，到记录、分析和向FDA报告新药应用中的临床数据。与GCPs有关的指导文件由FDA和ICH发布，如图3所示质量体系模型所示。GCP的总体目标是保护公众健康以及研究参与者的权利、福利和保密性。

全球合作计划进程的目的是确保所有数据和报告的结果是可信的、准确的和基于证据的。尽管GCP强调临床结果的准确性，但它也涉及用于进行临床试验的过程的重要性。1-5FDA致力于开展临床试验，并将GCPs作为“新药开发和批准的质量体系方法”(图3)。根据这一方法，GCP是指在进行临床试验时必须遵守的规则和要求的收集。这些规定适用于制造商、赞助商、临床研究人员和机构审查委员会。1,5

新药应用的原则和程序

FDA的新药审批程序从基础研究、实验室和动物试验的研究计划开始。这一初始阶段包含发现和发展原型，包含临床前和临床上对新药资料的研究，由机构审查委员会(IRB)审查和批准。这些IRBs存在于医院、大学医疗中心和进行临床试验的私人临床研究机构中。在开始临床试验以前，将可预见的风险与个体试验对象和预期的临床人群的预期收益进行权衡。通常而言，仅有在预期的益处可行的情况下，临床试验才会开始并继续进行(图1)。

FDA的申报和市场前申请包含以下几类：

1.调查新药物应用(IND)

2.新药物申请

3.简称新药应用程序(ANDA)

对于药品制造商在市场上引入一种供人类使用的产品，必须遵循1个多阶段的程序，这个过程从一些临床前或“人类以前”测试开始，其次通常是人类研究的3个阶段。1,3,5新药也受到第四阶段的影响，即后市场监测，这可能必须额外的试验数据。

IND是向FDA提交的申请，请求容许在美国启动一种新药的临床研究。IND的主要目的是寻求“豁免”，不受该法禁止在未经批准的申请的情况下将任何新药引入州际商业，或容许公司申请运输“未经批准的药物”或从外国进口新药。IND容许一家公司开始和进行他们的研究药物产品的临床研究。这些研究被用于收集关于候选药物化合物在人体中的合理安全性和有效性的重要证据。在这些研究中，赞助商和FDA举行了多次会议。IND应用程序的格式和内容的要求在(21 CFR部分312)中提供。

NDA是向美国FDA提交的一份市场前报告，要求获得批准，以便在美国销售一种新药。FDA审查NDA应用程序，并最终决定药物应用程序是否可填充(图1)。在作出决定以前，FDA将安排一次外部专家咨询委员会会议，就市场前申请的批准征求他们的建议。咨询委员会的建议不具约束力，但该机构在作出批准决定时会非常仔细地考虑这些建议。NDA的提交被组织成特定的技术部门，由FDA的专门审查小组进行评估。评审小组建议批准或不批准。

ANDA是指批准的新药，必须与谓词产品具有药物等效性和生物等效性，通常是创新者或先锋药物(参考上市产品21 CFR 314.94)ANDA是向FDA提交的ANDA。这些应用被称为“缩写”，由于非专利药品制造商不必须包含临床前或临床数据来明确安全性和有效性，由于这些特性已经由创新药物制造商通过nda过程明确。ANDA的发起人必须提供信息和数据，证明该药物产品与创新药物具有生物等效性，所建议的使用和标签与参考创新药物的使用和标签相同。Anda的赞助商制造商必须遵守适用于新药制造商的相同的检验要求。

临床试验

临床试验是新药发现和开发的1个组成部分；在新药上市以前，必须FDA对其进行审查和评估。在提交NDA以前，主办方必须进行临床前和临床研究，以证明该药物产品的安全性和有效性。临床试验包含对人类受试者的研究，其中协议设计的研究提供信息和数据来支持NDA提交给FDA。临床试验可按产品生命周期的阶段和阶段分类，通常分为3个阶段(图2)。

1-5临床试验必须仔细规划和考虑登记对象的类型。临床试验设计目标的主要目的是检验一种假说，并最终得出结论，即某一药物产品是否对人体和正在测试的疾病状况有任何影响。除此之外，该药物产品改善了患者的健康或生活质量，与目前治疗该疾病或疾病的药物相比，具有优势，并且能够安全地应用于该对象。药物产品研究的发起者必须控制对临床试验参与者的风险。至关重要的是，所有参与临床试验的人员在评估产品的有效性时，必须了解有关保护人体主体的规定和准则。

临床试验阶段

新药的临床试验通常分为3个阶段，第一阶段所涉及的对象相对较少(不足100人)，目的是收集初步的安全信息。其目的是明确一种安全的剂量范围，在此范围内，该药物能够被给予、代谢和药理学上有效，且毒性最小。这些研究中剂量的安全性和药动学通常包含测试，以协助建立药物剂量与血浆浓度水平之间的关系，以及治疗或毒性效应。第一阶段研究的结果用于发展第二阶段。

第二阶段涉及大量患者，他们患有药物产品所要治疗的疾病或疾病(通常为100-300)。第二阶段研究的目的是明确最小和最大有效剂量(剂量范围研究和药代动力学数据)。有明确的证据证实在动物身上观察到的作用机制是在人类身上观察到的。

第二阶段可分为两个部分：

IIa期是一项试验研究，用于明确初步疗效，IIb期则对数百名患者进行对照研究。应该有足够的数据来支持在第三阶段试验中评估的剂量方案，以支持一些不同剂量方案的耐受性和有效性。此时，赞助商和FDA通常会探讨第三阶段的数据和计划。

第三阶段的研究被认为是“关键的”，旨在收集所有必要的数据，以满足FDA批准美国市场新药申请所需的安全性和有效性标准。第三阶段的研究通常是非常大的，包含成千上万的患者，通常是双盲、随机、对照研究，这些研究通常在多个地点进行。在这一阶段，收集有关新药物化合物的有效性的详细数据与对照治疗相比。被试被跟踪以评估副作用和安全性。除此之外，第三阶段的研究明确了最终配方的有效性、临床使用的适应症、标签、营销要求、药品稳定性、包装和储存条件(图1和2)。在第三阶段完成后，所有的临床研究都完成了，保荐人向FDA提交了一份NDA，以供市场前批准，以便在美国市场上销售这种新药。

FDA的良好生产实践(CGMPS)&预批准检查(PAIS)

目前的良好制造做法(CGMP)

药品cgmp(标题21 CFR 210和211)是质量保证做法的一部分，以确保药物产品的生产和控制符合质量标准(图4)。1他们被称为当前的生产实践，加工，包装，或持有药品和目前的生产实践的成品药品。ICH Q10于2009年被美国采纳。FDA指南“药物CGMP质量系统方法”描述了FDA的目标，即协助制造商实施现代质量体系和风险管理工具，以满足该机构目前对cgmp的要求。在整个产品生命周期内实施ICH Q10有助于并加强药物开发和生产活动之间的联络。

除了ICH Q10之外，FDA还通过了业界赞助的持续质量改进指南(ISBN 0273-3099)。FDA似乎致力于支持促进药物开发的方法，并愿意接纳NDA赞助商使用改进的质量管理方法来促进创新和改进。这些方法有助于提高FDA药品质量管理方案的一致性和协调性，部分是通过进1步将强化的质量体系方法纳入该机构有关审查和检查活动的监管程序。关于NDAs，cGMP包含质量体系方法，通过这种方法，保荐人处理药品的规格和从原型设计到成品的生产和发布的制造过程控制(图4)。

FDA的CGMP条例并没有详细规定制造商在设计和制造特定的药物产品时必须怎样进行。相反，提出了1个框架，要求制造商制定和遵循程序，并为某一特定药物填写适当的细节；然而，GMP法规背后最重要的一点是，质量必须设计和建立在产品中。作为发展专业人员CEEDS，有效的药物物质和剂量形式必须在更大的规模生产。这种规模的扩大可能会在药品产品的生产过程中带来不同的转变.因此，必须监测药物物质和产品在开发和制造过程中的转变。药物GMP的设计控制重点应放在符合明确的用户需求和预期用途的产品上。对于NDA应用程序，必须有数据显示该产品和活性药物在将用于销售产品的包装中具有记录稳定性。

药品生命周期

药品生命周期设计阶段是药品生命周期最重要的开发阶段，药物的内在安全性和有效性是在设计阶段建立起来的。药品开发中所涉及的设计和过程的评审和定期管理对于保持药品质量以完成生产规格是必不可少的。在开发过程中的设计维护活动确保设计输出在成为最终的生产规格以前被确认为适合于制造。2GMP检查的流程图代表了FDA对设计控制要求进行检查的流程流程。FDA的调查人员确认配方、制造或加工方法是否与NDA应用程序中所包含的描述相一致。生产流程流程图为FDA调查人员提供了路线图。它们提供了流程的详细视图，并增加了对流程流程的理解。有了流程流程图，FDA的调查人员就能够识别制造过程的关键控制点。1-3

危害分析与风险评估

DPLC是一种NDA药品的综合开发和营销框架。

DPLC可分为以下几个部分：

1.早期产品周期(概念、原型)

2.中间产品周期(临床前、临床、制造)

3.后期产品周期(销售、商业使用、持续质量改进和设计控制)

DPLC的所有部分都与最终的药品产品相关联，以提供内在的质量和工艺改进。从生命周期的某一部分中学到的问题适用于下一代的发展。DPLC的基本原则包含管理责任、质量保证和药物设计监测单位(图5)。ICH质量体系方法要求NDAs的赞助者建立和维护控制药物产品设计的程序，以确保满足特定的要求。

如前所述，NDA药品的内在质量，包含其安全性和有效性，是在设计阶段建立的。因此，在开发的生产阶段观察和保持适当的药物设计控制，使成品对其预期的临床用途和处置点是安全和有效的。过程验证(PV)是FDA cGMP法规的一项要求，通常，制药业对PV的方法是评估可能的批次，结合生产过程的复杂性或剂型、单元操作或发展阶段的关键控制点进行风险分析。

新药开发和批准的质量体系方法首先明确预期用途、适应症使用，药物设计控制，风险的影响 分析和任何可预见的药物错误 和临床不正确的病人诊断 和/或治疗(即不良事件)。这个 FDA 21世纪的cGMP和ICH倡议 (如Q8制药发展， 九方质量风险管理 Q10制药质量体系)， 演变成新的监管实践 NDA申请和批准程序 (图3和图5)。风险管理 能够应用于光伏的几个领域， 从早期进程/发展到 期间验证阶段的维护 制造工艺。

1-5一些 科学和基于风险的方法的好处 PV期间的情况如下：

-通过积极识别故障模式(危害)，并在产品生命周期的早期管理已明确的风险，从而促进过程理解。

-使适当设计的研究充分认识到这一过程的高风险和关键方面

-风险监测减少产品和工艺故障

评估每个制造过程步骤中的风险是很重要的。评估首先明确潜在风险，其次将其控制在可接受的水平，以确保药物产品始终符合批准的质量标准。1FDA的质量设计(QbD)指南为从产品开发到商业制造过程的设计控制以及开发后的更改和优化提供了1个良好的框架。在ICH Q8、Q9和Q10准则中概述了QbD的概念。

这些ICH文件已经被FDA采纳，QbD方法能够在产品的整个生命周期内保持，以促进持续的质量改进(CQI)。相比之下，传统的制药制造在很大程度上依赖于最终产品测试，而这一过程通常缺乏对制造过程中遇到的变量作出反应所需的灵活性。危险分析关键控制点(HACCP)原理的应用明确了制造过程中必须控制监测的关键控制点(CCPs)。1-5HACCP系统将重点放在最有可能控制产品安全的CCPs上。这种方法容许FDA的审查员和调查人员通过检查公司的监测和纠正行动记录来评估CCPs。调查人员能够通过确认重大产品安全隐患得到正确识别和适当的控制措施来验证HACCP的应用。

摘要

对新药的应用进行审查，主要是为了安全性和有效性，以及它们声称的预期临床用途。FDA的使命是促进对IND和NDAs的市场前审查和评估的发展。过去几年的1个中心主题是以证据为基础的审查和评价的标准化方法。FDA强调设计研究的质量体系方法，提供监督和客观审查，通过明确产品安全性和有效性的阈值，确保有组织的数据和适当的标签，以支持新药的预期和临床使用。