药品生命周期管理中的专利策略和实务│缩减标签,药品生命周期管理中的专利策略和实务│专利长青化

药品生命周期管理中的专利策略和实务│缩减标签

原标题：药品生命周期管理中的专利策略和实务 （3）-- 缩减标签（Skinny label）

缩减标签策略又是原研药和仿制药在药品生命周期管理上博弈的1个战场。从原研药角度说，专利布局时应该尽可能的用专利保护所有将出现在药品说明书中的适应症，来防止缩减标签的使用。从仿制药角度上说，使用缩减标签必须谨慎，应当处分评估被诉引诱侵权的风险。

在上篇探讨专利长青化的文章里，提到了保护1个新药产品的专利组合中，能够包含一些专利来保护针对药品说明书里中列出的适应症的治疗方法或者药物用途。这篇文章里说一下仿制药进入市场时，规避这类专利的1个策略，叫做缩减标签(skinny label)。

有些情况下，原研药的说明书里会列出多个适应症，而仅有一部分适应症有对应的治疗方法专利。缩减标签是指仿制药在报批时，不要求批准对应原研药说明书里的所有适应症，而是只申请那些没有专利保护的适应症。这样就绕过了原研药的治疗方法的专利(这类专利经常过期较晚)。这种仿制药的批准后的说明书就叫做缩减标签。

这个策略是根据美国Hatch-Waxman法案中的一项规定，也就是仿制药在递交简略新药申请(ANDA)的情况下，能够只要求批准原研药说明书中列出的部分适应症。这种仿制药批准后的说明书质包含原研药说明书中的部分内容(前提是省去的内容不影响用药的安全和效果)。也就是说，假如仿制药说明书中没有标出原研药治疗方法专利里列出的适应症，则原研药厂家可能无法诉仿制药厂家侵权这项治疗方法专利。

可是在现实操作中，不管仿制药说明书里列出了什么适应症，人们通常会把仿制药按原研药来用的。医生在开1个仿制药的情况下大多是不看仿制药的说明书而是根绝对应原研药说明书里的适应症来开处方的。医保在要求用仿制药替代原研药的情况下，通常也是要求仿制药用于所有原研药适应症(除非有特别说明的)。这样一来，仿制药通过缩减标签，不但规避了一些适应症的专利，并且仍然可能获得这些适应症的市场。因此对缩减标签策略的批评者认为，即使仿制药使用了缩减标签策略，仍然能够基于引诱侵权(infringement by induCEment)被指控侵权那些在缩减标签上没有列出的适应症的治疗方法专利。尤其是最近美国联邦巡回法院在GSK 诉 Teva一案上的一系列操作，让缩减标签策略是否继续有效画上了问号。在这个案件中，联邦巡回法庭先是在2020年10月判定Teva对于GSK的卡维地洛(carvedilol)的仿制药使用了缩减标签策略而不构成侵权，可是之后又在2021年2月9日撤销了这个判决，于2021年2月23日重新进行了审理。目前新的判决意见还没有出来。新的判决书很可能会影响缩减标签策略将来的可行性。

总之，缩减标签策略又是原研药和仿制药在药品生命周期管理上博弈的1个战场。从原研药角度说，专利布局时应该尽可能的用专利保护所有将出现在药品说明书中的适应症，来防止缩减标签的使用。从仿制药角度上说，使用缩减标签必须谨慎，应当处分评估被诉引诱侵权的风险。

药品生命周期管理中的专利策略和实务│专利长青化

原标题：药品生命周期管理中的专利策略和实务 （2）-- 专利长青化（evergreening）

一直以来，对于长青化和专利丛林这些策略是否违反反垄断法，抑制竞争，造成高药价等方面批评声一直不断。据统计，在美国年销售额前12的药物，平均每个药物有71个相关专利在药物生命周期的不同阶段递交。可见，围绕1个药物产品构建有效的专利组合达到长青化和专利丛林的效果，是药企在围绕药品生命周期管理的专利布局中的重要策略。

在《从修美乐反垄断案件看美国专利丛林（patent thicket）策略》一文中，以艾伯维公司围绕修美乐药品申请的一百多件专利为例，介绍了专利丛林策略。这里谈谈在药品生命周期管理中另1个普遍运用的策略--专利长青化(evergreening)。

专利保护给予制药企业一定时间的独占期(exclusivity)， 在这段时间内，药企能够用专利来阻止竞争对手(例如仿制药或生物相似药)进入市场。可是，专利有效期通常在20年左右，而1个药品的研发过程往往也在十年或者更久。对1个新药相关的专利而言，最核心的是保护药品活性成分的专利。然而这些专利往往在药品研发初期就申请了。等到药品上市的情况下，这些早期专利已经临近过期，甚至已经过期。

从原研药企业的角度看，制定有效的专利策略来获取尽可能长的独占期，对于从1个新药产品获利最大化至关重要。专利长青化策略就是紧扣研发进程，在药品生命周期的 不同时间点申请多个专利，不光保护早期发现的活性成分，还通过后续专利保护在药品研发进程和临床试验中获得其他创新点。由于这些后续的专利过期时间通常要比最初的活性成分专利晚，这种专利组合就起到延长从专利保护得到的独占期的作用。

一些药物的相关专利数量庞大，申请时间跨度时间长，就会同时起到长青化和专利丛林的作用。以前文提到的修美乐为例，除了核心的药物活性成分，相关专利还包含药剂，剂量剂型，制备方法，治疗用途等等。许多创新点是基于在研发过程和临床试验中的得的数据。最新的专利和最初专利相隔将近20年之久。

有一类后续专利权利要求范围未必很广，可是从阻止竞争对手的角度看， 是比较有效的。这就是覆盖药品说明书(drug label)上信息的专利。这类信息包含药物制剂的成分，特定适应症，针对特定病人群体的剂量和给药方法等等。对于将来要进入市场的仿制药而言，它们的说明书上必须包含对应原研药说明书上的所有或者部分信息。假如原研药企业的专利覆盖这些信息，将会起到有效的保护作用。因此在原研药研发和审批过程中，原研药企业能够对于最终将出现在药品说明书里的，并且会被将来仿制药用到信息，做1个预计。当研发过程中获得这些数据和信息的情况下，即使申请专利保护。下面是一些例子：

• 对于特定病人群体的适用的剂量：US8586610 （Vanda Pharm 公司的伊潘立酮（iloperidone， 商品名Fanapt））

1. A method for treating a patient with iloperidone, wherein the patient is suffering from schizophrenia, the method comprising the STePs of：

determining whether the patient is a CYP2D6 poor metabolizer by:

obtaining or having obtained a biological sample from the patient; and

performing or having performed a genotyping assay on the biological sample to determine if the patient has a CYP2D6 poor metabolizer genotype; and

if the patient has a CYP2D6 poor metabolizer genotype, then internally administering iloperidone to the patient in an amount of 12 mg/day or less, and

if the patient does not have a CYP2D6 poor metabolizer genotype, then internally administering iloperidone to the patient in an amount that is greater than 12 mg/day, up to 24 mg/day,

wherein a risk of QTc prolongation for a patient having a CYP2D6 poor metabolizer genotype is lower following the internal administration of 12 mg/day or less than it would be if the iloperidone were administered in an amount of greater than 12 mg/day, up to 24 mg/day.

• 适用病人群体的选择：US8410167 (赛诺菲公司决奈达隆(dronedarone商品名Multaq))

1. A method of decreasing a risk of cardiovascular hospitalization in a patient, said method comprising administering to said patient an effective amount of dronedarone or a pharmaCEutically acceptable salt thereof, twice a day with a morning and an evening meal, wherein said patient does not have severe heart failure, (i) wherein severe heart failure is indicated by: a) NYHA Class IV heart failure or b) hospitalization for heart failure within the last month; and (ii) wherein said patient has a history of, or current, paroxysmal or persistent non-permanent atrial fibrillation or flutter; and (iii) wherein the patient has at least one cardiovascular risk factor selected from the group consisting of:

i. an age greater than or equal to 75;

ii. hypertension;

iii. diabetes;

iv. a history of cerebral stroke or of systemic embolism;

v. a left atrial diameter greater than or equal to 50 mm; and

vi. a left ventricular ejection fraction less than 40%.

• 剂型和给药方法：US8399445 （ Cumberland坎伯兰药业的乙酰半胱氨酸(acetylcysteine， 商品名AcetaDOTe)）

1. A method of treating acetaminophen overdose, comprising:

using a stable aqueous pharmaceutical composition comprising 200 mg/ml acetylcysteine or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the composition is free of chelating agents, wherein said composition is in a suitable form for intravenous injection, wherein the pH of the composition is from 6 to 7.5. and wherein said composition is sealed in an airtight container comprising a fill volume of said composition and a headspace volume occupied by a pharmaceutically inert gas;

diluting the composition in an aqueous solution; and

administering the diluted composition to a patient in need thereof.

上面这些专利的权利要求尽管都是保护了药品相关的方法或者剂型的一些特定方面，可是都进入了诉讼，并且成功地应对了无效挑战。足以说明它们在药物生命周期中的重要作用。

一直以来，对于长青化和专利丛林这些策略是否违反反垄断法，抑制竞争，造成高药价等方面批评声一直不断。一些国家从立法上也对这些策略的效果有一些限制，例如药品链接制度，鼓励仿制药挑战原研药专利从而提早进入市场.可是，原研药企延长新药独占期和仿制药尽早进入市场一直是制药业博弈的此消彼长两个方面。在现有法律下，这些专利策略是普遍应用的。据统计，在美国年销售额前12的药物，平均每个药物有71个相关专利在药物生命周期的不同阶段递交。可见，围绕1个药物产品构建有效的专利组合达到长青化和专利丛林的效果，是药企在围绕药品生命周期管理的专利布局中的重要策略。