FDA申请注册/认证/测试,FDA申请注册510提交的关键信息要求

FDA申请注册/认证/测试

FDA申请注册/认证/测试

原料药进入美国市场首先要有美国用户，用户的必须是申请FDA检查的必要条件。申请时首先编写DMF（DURGMASTERFILE，药物主文件），阐明产品制造的相关资料，包含工厂概况，成品质量标准、检验方法、产品的生产过程、生产设备、所用原辅资料和包装资料质量标准及检验方法，产品的稳定性试验、杂质论述、验证和厂区平面图等资料。FDA接到DMF后，将发函告知DMF已收到，给定DMF的分配号，同时提醒厂家对DMF中变更的内容按年度通过FDA，并作好接受FDA现场检查的准备。

原料药申请FDA批准的基本程序如下：

根据市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析，在此基础上，选好申请FDA认证的品种。

选择好申请代理人（代理人）和代理经销商，并向FDA递交委托代理的证明书即委托书

编写申请文件，化学原料为DMF，交代理人修改定稿后，由代理人向FDA递交，取得DMF分配号和NDC登记号。

FDA收到资料后将发函通知标明何时收到何产品的DMF资料，DMF分配号是多少，该产品由谁供货，谁代理，谁经营，其次说明根据NDA（新药申请）程序，FDA将来检查。

工厂按cGMP要求进行厂房、设备和各项管理方面的准备工厂，其间，代理和代理商可能合作几次预检。

FDA派员检查。检查按他们的检查指南并对照DMF文件逐项对照，查后当场写出书面意见并由检查人员向FDA报告检查结果。

签约，可知该药品已获准可直接进入美国市场。

每一年通过代理人向FDA递交一份DMF修改资料，23年接受一次复查。

药物主文件DMF

根据美国的联邦管理法规规定，在美国生产经营产品者须向美国食品药物管理局（FDA）申请申请注册并递交有关文件、化学原料药按要求提交一份新药申请（NDA）和药物主文件：DMF

DMF是药物主文件（DURGMASTERFILE）的英文名首字母缩写，是一份文件，由生产厂提供的详细的某药品生产过程的资料，使用FDA对该厂产品有个全面了解。DMF定为DMF系一机密参考资料，内容包含：生产、加工、包装或贮存某一物质时所用的具体厂房设施，生产方法或物件等详尽的资料。国际上常把DMF称作企业文件或生产单位文件，许多国家法规要求有生产设施和监控的资料，以明确药品的生产是通过GMP得到保证的。

呈报的DMF有五种类型：第一类，生产地点和厂房设施、人员；第二类，中间体、原料药和药品；第三类，包装物料；第四类，辅料、着色剂、香料、香精以及他添加剂；第五类，非临床数据资料和临床数据资料，每一DMF应只不过含有一类资料。

上报的DMF原件在收到时经鉴定明确在格式和内容上符合规定要求，FDA就会确认收到并对其指定1个DMF编号，FDA收受DMF并分配DMF编号并不说明FDA对这一文件标明认可。FDA对证实申请书而要查阅DMF资料前，DMF持有者必须向FDA呈报授权信件一式二份，容许FDA查阅DMF，假如FDA审查员在审查NDA（新药申请书）ANDA（新药简略申请书）等申请书时需查阅DMF，发现资料不全，则会在回复申请书时把不足处指出，由申请者告知DMF持有者把DMF加以改正。

DMF持有者的责任有：改动DMF时作所需通知了授权可查阅DMF的人员名单；指定代理商；DMF所有权的转让，当DMF持有者希望终止DMF时，应向DMF部门上报一份申请书产明终止理由。

原料药的FDA申请注册指导之一：DMF的递交

若要通过fda的检查，使自己的产品进入美国市场，必须经过两个大的步骤：即dmf的递交和fda的现场检查两个阶段。在此以前，还需做一些准备阶段的工作。

1、准备阶段

首先要对美国市场深入了解，分析，找准自己必须申请的品种。品种的选择非常重要，假如选对了品种（美国市场急切必须或美国客商非常感兴趣的品种）。那么fda的检查就不会拖较长的时间，并且比较容易通过检查。假如品种选得不好，可能会拖上7、8年fda还不会来检查，更不要说通过了。

其次，选择1个好的美国代理商，这样与fda的沟通会非常及时、有效，并且好的代理商会推动fda的检查工作，使检查工作日程加快。

2、dmf文件的编写和提交

dmf（drugmasterfile,药物主文件）分为5类类型，其中第i型已于2000年7月12日取消。通常原料药厂商需提供ii型dmf，主要包含原料药、原料药中间体以及用于制剂或原资料的生产过程、操作方法等有关生产和管理的所有重要方法。

尽管在fda的某些指南（例如guidelinefordrugmasterfile）中能够找到相应的dmf中需提交的内容，这里还是建议在编写dmf时应聘请一些资深专家给予指导，以提高一次成功率。由于dmf的书写有一定模式，一旦所提交的dmf模式不符或不完善，fda会不停地要求你补充资料，直到满意为止。

dmf编写应是实事求是，由于fda现场检查会以企业提交的dmf作为检查的依据。假如只是为了文件做得漂亮，而不顾具体情况，一旦fda现场检查，企业就会遇到许多问题难以解决，最终导致现场检查不能通过。

dmf必须用英文书写，假如呈报文件是以其它语言书写的，就必须附有正确的英文译文，连同授权信、副本一同交给美国代理商，由代理商交给fda。

fda审阅dmf之后，若认为符合模式要求，则会给该dmf1个申请注册号，同时将该申请注册号通知美国代理商。表明fda已经收到了符合模式要求的dmf。

原料药的FDA申请注册指导之一：FDA的现场检查

fda的现场检查

fda并不是接到dmf后就会准备对企业进行检查，仅有当fda接到新药申请（nda）或简略新药申请（anda），涉及到企业的产品时，他才会指定人员仔细审查你的dmf内容，并作出检查计划。通常说来，经过仔细审查dmf后，检查人员都会发现一些问题。他们会向企业发信询问，要求企业明确回答。此时，离fda的现场检查已经为期不远了。

企业对fda的问题做出明确回答以后，fda会安排工作组排列检查日程。检查小组和他们要检查的企业是随机安排的。在明确检查日期之后，对于美国以外的生产企业，fda会提前1个月通知企业。内容包含检查员的人数，姓名，检查的时间和检查的品种，同时希望企业在他们检查时进行正常的生产作业，并保证关键人员在场（企业能够推迟检查日期，但不要拖太长时间，否则fda会认为你根本没有准备），不能处在大修期间。

接到通知后，企业应全力以赴搞好现场管理工作，并且对自己的软件进行最后的查漏补缺。同时，能够联络国外代理商，聘请国外的一些顾问公司进行预检查。fda是根据gmp并结合企业提交的dmf进行现场检查的，因此企业在此期间应严格遵守dmf和sop。

fda现场检查通常是非无菌原料药两个人检查3~4天，无菌原料药2~3个人检查5~7天。现场检查有两种形式，一是从头开始，按操作顺序的先后进行检查，这种按产品生产流程的检查通常适用于一种产品。另一种产品是按系统检查，适用于多个品种的检查。现场检查时fda会提出大量问题，并查看企业的文件和记录，对此，企业应一一明确回答，回答的问题要和具体情况相一致，且要于sop相符合，不要欺瞒fda检查官。应该明确，fda是来评估企业是怎样做的，他不是顾问，也不教你怎样做，因此，尽量将问题解释清楚，而不是问fda的检查人员应该怎样做。

最后，fda会有半天时间进行总结，若有疑问或认为有些地方不符合gmp和dmf，他们会在483表上列出。通常483表上的问题要我们在3周内列出详细的解释或整改计划并交fda。

当fda对企业的483表回信进行审查，感到满意时，fda会通知代理商，同意其使用我们的产品。同时fda会通知美国的贸易部门，准许进口我们的原料药（fda不会给企业发gmp证书）。

经过以上几个步骤，企业的原料药已经成功进入美国市场，但必须指出的是，并不是通过检查之后就万事大吉了，企业从此更应严格按照gmp和dmf的要求运作：重大变更应通知fda，dmf及时更新，同时fda会至少每两年对企业复查一次。

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FDA申请注册510提交的关键信息要求

FDA申请注册510(K)提交的关键信息要求

FDA申请注册510(K)市场前通知计划的主要目的是医疗设备，这些医疗设备“实质上等同于”其他医疗设备，这些医疗设备此前已获得美国食品和药物管理局(FDA)的市场许可。

在这方面，实质等同是指设备的设计、结构、使用标志、安全性能、有效性和任何其他适用特性等因素。因此，510(K)提交资料所提供的信息的范围和深度必须足以使FDA审查员明确所述医疗设备是否大部分等同于已识别的谓词设备。

以下是林业局对所有510(K)份提交资料所要求的具体信息的简要概述：

1.设备描述

510(K)提交资料必须包含医疗设备的说明，包含所有型号和附件或部件，以及设备性能规格。除此之外，最好包含与病人直接接触的所有设备部件中使用的资料的信息。

2.差异说明

FDA对510(K)次提交的评估是基于某一特定的医疗设备是否实质上等同于先前从FDA获得市场许可的设备。为了便于进行这种评估，设备制造商必须明确地识别1个谓词设备(或多个设备)，其使用指示、技术特性和性能与提交审查的设备相当。

在医疗设备和设备名称互不相同的情况下，制造商必须提交数据或其他理由，清楚地证明这些差异不影响预期用途，或就设备的安全性和有效性提出新的或不同的问题。

3.灭菌和保质期

对于所有被标记为无菌的医疗设备，制造商必须提供关于灭菌和保质期的验证和验证数据。具体信息应包含使用的灭菌方法(即干热、湿热、环氧乙烷(EO)或辐射)，以及用于保持设备无菌性的包装说明。

4.生物相容性

与患者直接或间接接触的医疗设备制造商必须提交任何接触患者资料的生物相容性测试数据。这一要求的例外是，当识别的谓词设备使用使用相同的制造、加工、包装和(假如适用的话)灭菌方法生产的相同资料时。

5.软件

FDA 510(K)提交的关于含有或使用软件的医疗设备的资料必须包含软件文件，包含关于软件在造成、控制和/或减轻可能对病人或设备操作员造成伤害的危害方面的作用的信息。提供文件的程度取决于制造商对设备“关切程度”的估计，即设备故障、设计缺陷或其他原因可能造成损害的潜在严重程度。

6.EMC与电气安全

对于含有电子元件的医疗设备，制造商应提交测试数据，提供符合适用的电磁兼容(EMC)和电气安全标准的证据。

7.性能测试

性能测试数据是必需的，以支持制造商声称与谓词设备具有相当的等价性。510(K)提交所需性能数据的范围取决于设备的复杂性以及预期用途。性能数据能够基于各种类型的测试，包含台架测试、动物测试、临床研究和临床试验，但应以与实际使用相一致的方式对所有设备的大小和型号进行测试。作为测试的另一种选择，制造商能够为谓词设备提交先前发布的数据，以演示实质的等价性。

8.拟议标记

提交的510(K)条必须包含标签信息，包含所有拟议标签的定稿副本、标签、用户说明和服务手册，以及拟议的宣传资料和/或广告的副本。还鼓励制造商提交与识别的谓词设备一起使用的标签副本。

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